洪武元年，朱元章于应天府登基，册立马氏为皇后。贵为皇后的马氏，依然生活节俭朴素，每天亲自操办朱元章的膳食，体恤朱元章的辛苦，为他打理好后宫的一切。
马皇后从不争风吃醋，一直善待后宫妃嫔，有嫔妃忤逆上意，马皇后也在从中调和。她常常读写古训来教导嫔妃宫女，后宫之人无一不对皇后赞叹有加。
马皇后为人宽厚，她不止善待嫔妃，对宫女也百般仁慈，朱元章曾责备一个犯错的宫女，马皇后也假装生气，让人把宫女送到宫正司定罪，对朱元章说，生气时难免会有偏颇，做帝王的应不因喜怒而随意赏罚。
朱元章脾气火爆、多忌讳好猜疑，登基后更是不加收敛，只有马皇后才能规劝一二。故而朱元章一发怒，群臣就会想到马皇后，马皇后也常常依据事理委婉地劝阻。
在胡惟庸桉件中，很多人都被无辜牵连，宋廉就是其中一位，太子为其求情都丝毫没有效果。正好到了晚膳时间，马皇后准备了一桌素食，声称为宋先生做福事，朱元章闻言放下快子就走了。
不过第二天朱元章还是赦免了宋廉的死罪，足以见的马皇后在朱元章心中的分量，同时也彰显了马皇后的聪明才智。
马皇后不仅为人大度，还善解人意。有一次李希颜稍加惩治一个顽皮的皇子，用笔管打他的脑门，打得次数多了便留下了痕迹，朱元章偶然看见了皇子头上的痕迹，勃然大怒。
这时马皇后在旁边劝说道“乌有以圣人之道训吾子，顾怒之耶！”朱元章听了马皇后所言，觉得是这个道理，便没有责罚李颜希，还给他升了官。
马皇后非常爱惜人才，当时太学里，学生有生活补贴，但是妻子和儿女却没有生活依仗。马皇后就征集钱粮，设置红仓，专门储粮供养太学生的妻子儿女，这个善举令人称赞不已。
即使是在死之前，马皇后知道如果自己死了，朱元章一定会拿太医开刀，所以在马皇后要死的时候，马皇后坚持不肯让太医诊治，让朱元章在她死后不要惩罚太医。
弥留之际更是不忘劝谏朱元章“愿陛下求贤纳谏，慎终如始，子孙皆贤，臣民得所而已。”
洪武二十四年秋九月二十一日，马皇后薨。
此消息一出，朱元章哭得像个孩子，虽然他是堂堂大明帝国的开国皇帝，但此时此刻却很少有人能体会他的悲痛。而面对马皇后的去世，大臣们的反应则更加激烈，朝会时群臣失声痛哭，甚至哭得比朱元章还要悲伤。
为何大臣们的反
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